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Revisión de tema Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología Vol. 60 No. 3 • 2009 • (262-273) Artículo de revisión ALOINMUNIZACIÓN RH: MANEJO ANTEPARTO. REVISIÓN DE LA LITERATURA Antepartum management of rhesus alloimmunisation. A literature review Saulo Molina-Giraldo, M.D.*, Kenneth J. Moise Jr., M.D.** Recibido: marzo 9/09 – Aceptado: agosto 17/09 RESUMEN Introducción: la aloinmunización Rh es una enfer- medadfrecuenteenColombiapesealusodeinmuno- globulinaanti-D(Rho)enlosembarazosdealtoriesgo. Asimismo, es una condición que requiere la identifi- cación temprana de los factores de riesgo, así como el adecuado tamizaje con el fin de lograr una remisión oportuna a una unidad materno-fetal con experiencia para disminuir las complicaciones fetales y brindar la terapia indicada en caso de ser necesario. Objetivo: revisar la exactitud de los métodos de tamizaje y de diagnóstico temprano, así como también la efectividad de los métodos no invasivos e invasivos de tratamiento. Metodología: se realizó una revisión de la lite- ratura existente de acuerdo con las bases de datos PubMed, EBSCO, Ovid y ProQuest desde el año 2000 hasta el 2008, la cual incluyó artículos de revisión e investigaciones originales. Resultados: la titulación de anticuerpos y el pico de velocidad máximo sistólico de la arteria cerebral media son las herramientas que permiten realizar la evaluación y la identificación de las pacientes en riesgo. El tratamiento incluye transfusión * Especialista en Medicina Materno-Fetal. Fellow Intervención Fetal Baylor College of Medicine - Texas Children’s Fetal Center. Director Unidad de Terapia, Cirugía Fetal y Fetoscopia, Clínica Colsubsidio. Especialista en la Unidad de Terapia Fetal, Hospital de San José, Bogotá (Colombia). Correo electrónico: molina.saulo@ur.edu.co. ** Profesor de Gineco-obstetricia y Cirugía, Baylor College of Medicine – Miembro del Texas Children’s Fetal Center - Texas Children’s Hospital, Houston (Texas, EUA). intrauterina y parto oportuno mientras que la prevención con la inmunoglobulina anti-D (Rho) continúa indicada. Conclusión: la aloinmunización Rh aún es una pato- logíadeinterésenelcontroldelaspacientesobstétricas debajoyaltoriesgo.Elconocimientoqueseobtengade la enfermedad permitirá realizar el diagnóstico opor- tuno y, de esta manera, identificar los fetos en riesgo que son susceptibles de terapia intrauterina. Palabras clave: aloinmunización Rh, eritroblasto- sis fetal, anemia fetal, Doppler. Summary Introduction: rhesus alloimmunisation remains a common disease in Colombia in spite of universal immunisation having been implemented with immunoglobulin anti-D (Rho) for all susceptible pregnancies. Rh alloimmunisation is a condition requiring risk factors to be identified, all pregnancies to be suitably screened and timely referral to a maternal foetal medicine unit ensured to minimise foetal complications and provide foetal intervention as necessary. Objective: this review was aimed at summarising the available data to provide the reader with tools helping to improve medical care by reviewing the exactitude of screening methods and early diagnosis and the effectiveness of non-invasive and invasive methods of treatment. Methodology: the literature in PubMed, EBSCO, OvidandProQuestdatabaseswasreviewed.Original Aloinmunización Rh: manejo anteparto. Revisión de la literatura 263 papers, reviews, guidelines and bulletins published between 2000 and 2008 were included. Results: antibody titres and middle cerebral artery Dopplerwereseentobethescreeningtoolsusuallyused for identifying haemolytic anaemia in the foetus and neonatesinRhalloimmunisation.Rhalloimmunization treatment included close follow-up, intrauterine transfusion and timely delivery and prevention of Rh alloimmunisation by immunoglobulin anti- D (Rho). Conclusion: knowledge of the disease will lead to early recognition of the risk factors and early diagnosis for identifying foetuses at risk which are susceptible to intrauterine therapy. Key words: rhesus alloimmunisation, Rh disease, foetal anaemia, Doppler. INTRODUCCIÓN Pesealampliousodelainmunoglobulinaanti-D(Rho), laaloinmunizaciónRhsiguesiendounacondiciónque sepresentafrecuentementeennuestromedioencom- paraciónconlospaísesdesarrollados.1 Actualmente,se considera que en América del Norte la prevalencia de la enfermedad es de 6 casos por cada 1.000 nacidos vivos.2 Además,eltamizajeseenfocaenlaidentificación deaquellaspacientesconriesgopotencialdealoinmu- nización y en el manejo en una unidad materno-fetal enloscasosconfirmados,conelobjetivodedisminuir lascomplicacionesfetalesydareltratamientoindicado de acuerdo a la condición.1,3 Hasta hace poco menos de una década, los métodos disponibles para el diagnóstico de la alo- inmunización Rh y la identificación del estado de hemólisis fetal eran invasivos.2 Surge entonces la necesidad imperiosa de un examen no invasivo, eco- nómico y de fácil realización con el fin de mejorar la capacidad diagnóstica, y por ende, la posibilidad de un tratamiento oportuno.4 Por lo tanto, el cono- cimiento de nuevas técnicas diagnósticas debe ser de carácter obligatorio para el médico responsable del control prenatal de modo que se encuentre en capacidad de definir el momento en el cual debe solicitarlas y cuándo la paciente debe ser valorada por el especialista.5,6 El propósito de este documento es, por con- siguiente, revisar la exactitud de los métodos de tamizaje y de diagnóstico temprano como también la efectividad de los métodos de tratamiento no invasivos e invasivos. METODOLOGÍA Se realizó una revisión de la literatura registrada en las bases de datos PubMed, EBSCO, Ovid y Pro- Quest entre enero 1 de 2000 y julio 1 de 2008 y se consultaron los artículos publicados en inglés con los siguientes términos MeSH: “Rh alloimmunization and pregnancy”, “maternal red cell alloimmunization”, “rhesus disease” y “Rh immunization”. Se incluyeron aquellos artículos de revisión, boletines informativos y pro- tocolos con relación al diagnóstico prenatal. Para tratamiento, se tuvieron en cuenta los ensayos con- trolados aleatorizados; para métodos diagnósticos, los estudios de validez diagnóstica; y para factores de riesgo y pronóstico, los estudios de cohorte, casos y controles. Además de ésto, se efectuó una búsqueda en la biblioteca virtual en salud LILACS y en Scientific Electronic Library Online (SciELO) con el fin de establecer datos de estudios latinoameri- canos pertinentes. También se incluyeron artículos clásicos en la historia de la patología y páginas web pertinentes; y se llevó a cabo una revisión manual, incluyendo sólo aquellas publicaciones en las que se elaboró el análisis de la enfermedad en causas, patogenia, diagnóstico y tratamiento anteparto. RESULTADOS Aloinmunización Rh Históricamente, el primer caso de aloinmuniza- ción Rh fue reportado en 1609 en Francia en un embarazo gemelar. Aún no se conocía de la enfer- medad sino la presencia de hallazgos morfológicos en los fetos o en los recién nacidos edematizados severamente que morían muy pronto. Sólo hasta 1932 Diamond describió el primer caso de hidrops fetal de causa inmunológica (figura 1). Este po- sible patrón etiológico no se evalúo hasta la mitad del siglo XX. En el mismo año, Darrow detalló la Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología Vol. 60 No. 3 • 2009 264 presencia de hemoglobina fetal en la circulación materna y sugirió la posible reacción “defensiva” de los sistemas maternos ante dicha noxa.7 Más adelante, en 1940, Landsteiner y Weiner des- cribieron el factor Rh como el mecanismo de reconocimiento de células propias en el sistema circulatorio; y un año después, Levine demostró la presencia de una reacción inmunológica ma- terna dada por los anticuerpos desarrollados en contra del feto y su sistema de reconocimiento hematológico. Posteriormente, en 1948, Fisher contribuyó con el sistema de nomenclatura tal como lo conocemos en la actualidad. Al conocer la relación de los anticuerpos IgG e IgM con el desarrollo de la patología hacia 1951, Wiener y Wexler indagaron por la posibilidad de relación genética en los locus y la presencia de éstos como biomarcadores de la entidad.2 Dichas investigacio- nes continuaron gracias a Rosenfield y su equipo de trabajo.7,8 En 1961, Liley introdujo el análisis espectrofotométrico del líquido amniótico como un excelente índice para medir la gravedad de la anemia fetal, método invasivo que se practicó hasta que aparecieron los métodos ultrasonográficos. Además, sólo hasta la década de los 80s se logró identificar el gen responsable del Rh en el brazo corto del cromosoma 1.9 Finalmente, en el año 2000, el Collaborative Group for Doppler Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetuses presentó la valoración mediante velocimetría Doppler de la arteria cerebral media como método no invasivo para la valoración de la anemia fetal, permitiendo su diagnóstico y seguimiento.10,11 Definición y prevalencia • La incompatibilidad Rh se define como la pre- sencia de un feto Rh positivo en una madre Rh - negativa sin que haya paso de glóbulos rojos fetales a la madre y sin sensibilización. • Los isoanticuerpos son anticuerpos capaces de reaccionar contra hematíes de la misma especie pero no contra los hematíes del individuo que los produce.2,12 • La aloinmunización es la producción de isoanti- cuerpos maternos como respuesta a la exposi- ción de antígenos de glóbulos rojos diferentes a los propios. La prevalencia exacta de la aloinmunización Rh es difícil de determinar. En el año 2007, el Centro Nacional de Estadística de los Estados Unidos reportó datos provenientes de los certificados de nacimientos. En dicho reporte se encontraron 68 casos por cada 1.000 nacidos vivos.2,13 Del mismos modo, en general se ha dicho que la alo- inmunización Rh se presenta en 1,5% de todos los embarazos. Sin embargo, el conocimiento de la verdadera prevalencia para Latinoamérica aún no es claro. Por ejemplo, existen datos de publi- caciones venezolanas en donde se ha informado de una frecuencia de 10%;14 no obstante, algunos reportes chilenos hablan de una disminución de la misma en los últimos años sin reportar una cifra exacta.15 Asimismo, algunos estudios argentinos han mencionado desde el año 1989 el riesgo de muerte in útero establecido en 23,8%, lo cual refleja la severidad de esta entidad.16 Por el contrario, las bases de datos consultadas para Colombia (Ministerio de Protección Social y Departamento Administrativo Nacional de Estadística) no han reportado datos al respecto.17, 18 Figura 1. Hidrops fetal. Ecografía 2D correlación post- natal. feto hidrópico. Observe edema generalizado y abdomen prominente. Aloinmunización Rh: manejo anteparto. Revisión de la literatura 265 Fisiopatología Varios investigadores afirman que durante la gesta- ción ocurren hemorragias espontáneas feto-mater- nas,2 y se cree que el volumen sanguíneo que pasa del feto a la circulación materna aumenta con la edad gestacional. Mediante el uso del test de Klei- hauer, Bowman y colaboradores encontraron 0,01 mL o más de células fetales en 3% para el primer trimestre de embarazo, 12% para el segundo y 46% para el tercero.2 Sólo 15% de las personas son Rh - negativas.2 Inicialmente, Fisher y Race describieron seis genes de forma dominante y recesiva (Cc, Dd, Ee). El alelo D es el que determina el Rh - positivo, 45% de los Rh - positivos son homocigotos (DD) y 55% heterocigotos (Dd).2 En la mayoría de los casos, esta carga de material antigénico presente en la membrana del eritrocito (RhD) es insuficiente para estimular el sistema inmune materno.2 Los antígenos Rh aparecen hacia la sexta semana de vida embrionaria; sin embargo, en el caso de que la cantidad de sangre en la hemorragia feto-materna sea alta, como por ejemplo en el parto, los linfocitos B maternos reconocen el RhD, provocando una re- acción inmunológica.2 De este modo, el sistema Rh puede contener hasta 43 antígenos distintos lo cual podría potenciar la respuesta inmunológica.2,6 A partir de ésto, se produce la IgM anti-D cuya vida media es corta con un rápido cambio a la IgG como respuesta.20 Los linfocitos B de memoria permanecen en reposo esperando el siguiente embarazo. Las células plasmáticas estimuladas por el RhD de los eritrocitos fetales proliferan rápidamente para producir anticuerpos IgG, in- crementando los títulos maternos. La IgG materna atraviesa la placenta y destruye cualquier eritro- cito RhD positivo, resultando en anemia fetal. Al presentarse la hemólisis en el feto aumenta la bilirrubina y la eritropoyetina, y se presenta una insuficiencia medular con aumento del sistema reticuloendotelial (hígado, bazo, glándula adrenal, placenta y mucosa intestinal). Posteriormente, se produce una obstrucción venosa portal y umbilical seguida de una alteración en la función hepática y una disminución en la síntesis de proteínas con la hipoalbuminemia subsecuente.2,6 La fisiopatología descrita explica la sensibiliza- ción después del primer embarazo; no obstante, existe la posibilidad de la sensibilización de niñas Rh - negativas por madres Rh - positivas desde su nacimiento. Igualmente, existen otras situaciones en las cuales se puede presentar paso de pequeñas can- tidades de sangre fetal al torrente circulatorio ma- terno causando producción de anticuerpos. Dichas situaciones son: amniocentesis, remoción manual de la placenta, maniobras obstétricas, cesárea, parto gemelar, abruptio de placenta, entre otras.13,19 Diagnóstico y titulación materna Como se mencionó anteriormente, se proponía el concepto de tres genes codificados para la enfer- medad Rh mayor, pero solamente dos genes han sido plenamente identificados: el RhD y el RhCE. éstos son el producto de dos proteínas diferentes, el RhCE probablemente ocurre como la división de un ARNm alternativo. Un cambio de citosina a guanina en el exón 5 de este gen produce la formación del antígeno e en lugar del E. En contraste, un nucleó- tido diferente en el exón 2 cambia el aminoácido serina a prolina, lo cual produce la manifestación del antígeno C en lugar del c.20,21 Estos descubrimientos han resultado en cambios mayores en el manejo de la enfermedad Rh. El 50% de los individuos hete- rocigotos provienen de individuos heterocigotos por lo cual serán RhD - positivos y tendrán el potencial de ser afectados por los anticuerpos maternos. Debido a que los genes RhC / c, E / e son here- dados y se encuentran estrechamente ligados al gen RhD, se pueden emplear los antisueros junto con el antígeno para determinar la presencia del gen hete- rocigoto paterno basado en las tablas de frecuencias de acuerdo al origen étnico. Es posible también, emplear técnicas de ADN para logar, de una manera más precisa, la identificación de la presencia de uno o dos genes RhD. La reacción de polimerasa en ca- dena intensifica la señal en los exones 5 y 7 del RhD al compararlo con el exón control para determinar Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología Vol. 60 No. 3 • 2009 266 la presencia de hetero- u homocigocidad paterna. Una vez se establece el estado de heterocigoto y se confirma por la historia médica o por algún test directo (serológico o ADN), el siguiente paso es determinar el tipo de Rh del feto. La biopsia de vellosidad corial ha sido propuesta como un método para determinar el tipo de Rh fetal; sin embargo, el uso de esta técnica puede producir hemorragia feto- materna que provocará una alteración en los títulos maternos, causando una muerte fetal aguda. Por consiguiente, el ADN fetal debe obtenerse mediante amniocentesis, evitando en cuanto sea posible una obtención transplacentaria de la muestra del líquido amniótico y, de igual manera, sensibiliza- ciones subsecuentes.2 Además, el método de recono- cimiento del Rh fetal es la reacción de polimerasa en cadena (PCR). La sensibilidad global de la PCR para el diagnóstico del Rh fetal en líquido amniótico es de 98,7% y la especificidad es de 100% con un valor predictivo positivo de 100% y negativo de 96,9%. Estos últimos datos se sustentan en una prevalencia de 6,8 por cada 1.000 nacidos vivos.2,13 Asimismo, es importante tener en cuenta las inconsistencias que puedan presentarse como consecuencia de una paternidad errónea o de rearreglos en el locus del gen RhD2 (este último ocurre hasta en 2% de los casos). Para evitar lo anterior, es importante obtener una muestra de sangre paterna, lo cual permitiría verificar una fuente de rearreglos previa. En el caso en el que se desconozca la paternidad, se debe realizar el seguimiento con anticuerpos maternos. A este respecto, cualquier aumento en los mismos, 4 veces sobre el título inicial, debe confirmar el diagnóstico. Por otro lado, en 69% de sudafricanos de raza negra y 21% de afroamericanos se detectó un pseudogen RhD.2 En este caso, la paciente embarazada dio RhD - negativo en su test serológico, pero el gen completo RhD está presente en sus cromosomas. Debido a que el feto hereda el gen RhD de su madre, laPCRenlíquidoamnióticoseríafalsamentepositiva; esdecir,elfetoesRhDnegativoserológicamentepero RhD en su genotipo. Ésto aumentaría el número de intervencionesinnecesarias.Porestarazón,esnecesario enviar una muestra de sangre materna junto con una del líquido amniótico con el fin de tratar de encontrar la presencia de este pseudogen RhD. Ahora bien, si la muestradesangrematernadapositivaparaestavariante, se debe realizar también un examen fetal. De otra parte, la tecnología más reciente que se ha empleado para determinar el RhD fetal, en el caso de la heterocigocidad paternal, usa ADN libre en la circulación materna.2, 22 Así, los títulos maternos son la primera aproximación en la evalua- ción de la paciente sensibilizada. El test de Coombs Indirecto, por ejemplo, es utilizado para determinar el grado de aloinmunización; y su resultado es ex- presado en el número de diluciones, el cual puede variar de acuerdo al laboratorio. Como un control, el título en el mismo laboratorio no debe variar más de una dilución. En este orden de ideas, un aumento de titulación de 1:8 a 1:16 no representa un verdadero incremento en la cantidad de anti- cuerpos en la circulación materna.2 Sin embargo, un título crítico se definiría como el punto en el cual existe un riesgo significativo de hidrops fetal. A pesar de lo anterior, la mayoría de los centros de diagnóstico fetal no tienen suficientes números de casos para demostrar un nivel de titulación que muestre el verdadero riesgo; usualmente, el valor crítico usado en los diferentes centros es de 8 a 32. De manera general, se considera que el punto de inicio del seguimiento debe ser la titulación materna de 1:16.2 Amniocentesis En los últimos 50 años, la amniocentesis ha jugado un papel muy importante en el establecimiento del diagnóstico y del manejo de la aloinmunización Rh. Este método se enfoca en la medición espectrofotométrica de la densidad óptica a 450 nm (ΔOD450) del líquido amniótico con el fin de evaluar la hemólisis fetal, la cual aumenta los niveles de bilirrubinas en el mismo. La curva de Liley original se dividía en tres zonas y proveía valores para ser usados después de la semana 27 de Aloinmunización Rh: manejo anteparto. Revisión de la literatura 267 gestación hasta el término. Posteriormente, la curva de Queenan proponía una seriededatosquepermitía la evaluación de embarazos más tempranos. En el año 2006, se publicó un estudio en el cual se compararon ambas curvas, mostrando que la segunda es superior en sensibilidad y especificidad.23 La sensibilidad de la Curva de Liley se encuentra entre el 75%-76% con una especificidad de 50%-77%, un valor predictivo positivo de 53%-73% y un valor predictivo negativo de 73%-79% según los estudios originales de Liley y Oepkes.Encontraste,sehareportadoun10%másde sensibilidad en la curva de Queenan. Actualmente, la introducción de métodos no invasivos y por lo tanto más seguros han relegado el uso de este método al pasado y sólo lo mencionamos por su importancia histórica en el entendimiento de...

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